Mathers M J., Sommer F.

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (S.164–179). 2006.

Wertende Zusammenfassung: Das benigne Prostatasyndrom (BPS) ist eine der häufigsten Erkrankungen des alternden Mannes. Die Lebensqualität der betroffenen Männer kann teilweise massiv unter dieser Symptomatik leiden.

Als Sammelbegriff für diese Beschwerden hat sich der Ausdruck "Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) etabliert. Abhängig vom Leidensdruck und der klinischen Symptomatik, reichen die therapeutischen Möglichkeiten von kontrolliertem, wachsamen Zuwarten (watchful waiting) bis zu operativen Maßnahmen.

Analogpräparat mit keinen oder nur marginalen Unterschieden zu bereits eingeführten Fertigarzneimitteln.

Wertende Zusammenfassung. Das benigne Prostatasyndrom (BPS) ist eine der häufigsten Erkrankungen des alternden Mannes. Die Lebensqualität der betroffe-nen Männer kann teilweise massiv unter dieser Symptomatik leiden. Als Sam-melbegriff für diese Beschwerden hat sich der Ausdruck "Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) etabliert. Abhängig vom Leidensdruck und der klinischen Symptomatik, reichen die therapeutischen Möglichkeiten von kontrolliertem, wachsamen Zuwarten (watchful waiting) bis zu operativen Maßnahmen. In den letzten Jahren haben sich immer stärker medikamentöse Therapien, als Therapie der Wahl – je nach klinischem Stadium – herauskristallisiert. Deren Wirksamkeit wurde in zahlreichen plazebokontrollierten, prospektiven Studien gezeigt. Bei Dutasterid handelt es sich um einen neuen zugelassenen dualen 5-Alpha-Reduktasehemmer, der sowohl auf den Typ 1 als auch den Typ 2 des Schlüssel-enzyms wirkt. Nach seiner Strukturformel ist Dutasterid ein Azasteroid, welches die 5-Alpha-Reduktase, ein NADPH-abhängiges Enzym, das in der Prostata für die Bioaktivierung von Testosteron zu Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich ist. DHT dürfte eine Schlüsselrolle bei der Volumenzunahme und Obstruktion der Prostata im Alter spielen. Dutasterid hemmt das Typ-1-Isoenzym der 5-Alpha-Reduktase 45fach stärker als Finasterid und das Typ-2-Isoenzym doppelt so stark wie Finasterid, welches ebenfalls ein Azasteroid ist und die 5-Alpha-Reduktase hemmt. Die 5-Alpha-Reduktase, das dominierende Androgen metabo-lisierende Enzym der Prostata, zeigt bei BPH eine Dominanz im Stroma. Die DHT-Supprimierung bewirkt eine verstärkte Apoptose im BPH-Gewebe, wodurch das Drüsenvolumen reduziert wird. Finasterid wirkt hauptsächlich im Epithel. Deshalb sind die Dosierungen von Dutasterid in der klinischen Anwendung wesentlich niedriger als die des Finasterids. Dutasterid zeigt eine klare Dosis-Wirkungs-Relation. Die tägliche Einnahme von 0,5 mg/d Dutasterid bewirkt bereits nach 4 Wochen eine 90% Suppression des DHT-Serumspiegels, nach 24 Monaten um 90,2%. Dieser Wert bleibt auch nach 48 Monaten nahezu gleichbleibend [2]. Die Wirkung von Finasterid auf die DHT-Serumkonzentration ist nicht so stark ausgeprägt. Bei der regelmäßigen täglichen Einnahme von Du-tasterid ist das Serumtestosteron sowohl im ersten als auch im zweiten Jahr der Anwendung im Durchschnitt um 19% gegenüber dem Ausgangswert erhöht, was aber in der Regel nicht zu Werten oberhalb des Normbereichs führt. Die Therapie mit einem 5-Alpha-Reduktasehemmer greift auch in die PSA-Produktion ein. Trotz möglicher individueller Schwankungen wird die PSA-Serumkonzentration ab dem 6. Monat um etwa die Hälfte reduziert. Zur Beurteilung eines isolierten Serum-PSA-Wertes bei einem Patienten mit mindestens sechsmonatiger Du-tasterid-Behandlung ist dieser Wert mit 2 zu multiplizieren, um einen Vergleich mit Normalwerten unbehandelter Männer zu ermöglichen. Hierdurch bleibt die Sensitivität und Spezifität der Serum-PSA-Bestimmung und ihre Eignung zur Er-kennung des Prostatakarzinoms erhalten. 6 Monate nach Absetzen von Dutaste-rid kehrt das Gesamt-PSA auf den Ausgangswert zurück.Der klinische Erfolg ist im Vergleich zu anderen chemischen Medikamenten z.B. Alpha-Blockern zeitlich verzögert. Während Alpha-Blocker hauptsächlich subjek-tiv aber auch objektiv einen raschen Wirkungseintritt zeigen, sind mit einer Du-tasterid-Therapie erst nach einem Monat statistisch signifikante Verbesserungen zu verzeichnen. Bei den Symptomscores (AUA-SI) zeigt sich im Vergleich zu der Plazebogruppe ebenfalls nach einem Monat ein Unterschied, statistisch signifi-kant wird dies jedoch erst nach 3 Monaten, um dann im weiteren Verlauf bis zu 4 Jahren eine geringe, kontinuierliche Besserung zu demonstrieren. Von Interesse ist die endokrinologische Wirkung von Dutasterid auf das Prostatavolumen. Hier zeigt sich ein signifikanter Rückgang des Volumens im Plazebovergleich bereits ab dem ersten Monat. Am Ende der Beobachtungszeit von 24 Monaten ist das mit transrektalem Ultraschall ermittelte Prostatavolumen um 24,4% reduziert, nach 48 Monaten um 26,2% des Ausgangswertes [2]. In der Plazebogruppe bleibt das Prostatavolumen nahezu unverändert. Auch das Transitionszonenvo-lumen verkleinert sich statistisch signifikant. Mit der Senkung der Prostata-Volumina geht eine Verbesserung des maximalen Harnflusses unter Dutasterid einher, die ebenfalls im ersten Monat statistische Signifikanz gegenüber Plazebo erreicht [3]. In diesem Punkt unterscheidet sich Dutasterid von den Finasterid-Ergebnissen durch den etwas schnelleren Wirkungseintritt. Für den klinischen All-tag ist es wichtig zu wissen, dass es keine eindeutige Korrelation zwischen Pros-tatavolumen und LUTS gibt. Nach 24 Monaten Dutasterid-Therapie steigert sich der maximale Harnfluss um 2,3 ml/sec, nach 48 Monaten um 2,8 ml/s. Klinisch ist diese Veränderung kaum zu merken. Aufgrund des beträchtlichen Plazebo-Effektes ist es schwierig, die Wirkung von Dutasterid in der täglichen ambulanten Praxis zu beurteilen. Ein akuter Harnverhalt tritt bei den Teilnehmern der Dutasterid-Studien mit ihrem relativ hohen mittleren BPH-Volumen im Laufe von 24 Monaten in der Plaze-bogruppe mit einer Häufigkeit von 4,2% und in der Dutasterid-Gruppe mit einer Häufigkeit von 1,8% auf. Dies entspricht einer relativen Reduktion um 57%. Im gleichen Zeitraum kommen in der Dutasterid-Gruppe 48% weniger operative Erstinterventionen wegen BPH vor als in der Plazebogruppe. Dutasterid ist generell gut verträglich, die häufigsten Nebenwirkungen sind: Impo-tenz (5), Libidoverlust (4%), Gynäkomastie (2%), Ejakulationsstörungen (2%) so-wie Unwohlsein und Müdigkeit bei weniger als 1% der Probanden. Nach Herstellerempfehlungen wird Dutasterid in einer Dosierung von 1mal täglich 0,5 mg eingesetzt. Als Tagesbehandlungskosten errechnen sich damit unter Be-rücksichtigung sämtlicher Packungsgrößen 1,43 Euro. Dies liegt im Bereich sons-tiger medikamentöser Möglichkeiten.


Hersteller: GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, München.

Darreichungsformen und Apothekenabgabepreise:
Avodart® 0,5 mg Weichkapseln
30 Weichkapseln (N1) € 49,29
90 Weichkapseln (N3) € 122,24.

Zusammensetzung: Jede Kapsel enthält 0,5 mg Dutasterid.

Hilfsstoffe: Glycerolmono/dialkanoat (Ca8b–Ca10b), Butylhydroxytoluol (E 321), Gelatine, Glycerol, Titandioxid (E 171), Eisenoxidhydrat (E 172), Triglyceride, Lecithin, Eisen(III-)oxid (E 172), Polyphtal-säure-covinylacetat, Propylenglykol, Macrogol.

Chemische Bezeichnung: N-[2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-en-17ß-carboxamid.

Summenformel: C27H30F6N2O2.

Mol.-Gew.: 528,54.

pKa-Wert: 14,5; 12,96.

Zulassung: 28.1.2003.

Zulassungsnummer: 55613.00.00.

Markteinführung: 1.4.2003.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Nicht über 30 °C lagern.

Dauer der Haltbarkeit: 4 Jahre.

Verschreibungsstatus: Verschreibungspflichtig.

Indikationen
Dutasterid ist zugelassen [1] zur
· Behandlung mäßiger bis schwergradiger Symptome der benignen Prostatahyperplasie (BPH).
· Senkung des Risikos von akutem Harnverhalt und operativen Eingriffen bei Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen.

Kontraindikationen
· Überempfindlichkeit gegenüber Dutasterid, andere 5a-Reduktasehemmer oder einem anderen Bestandteil des Fertigarzneimittels (siehe Hilfsstoffe)
· Frauen, Kinder und Jugendliche
· schwerer Leberfunktionsstörung

Ferner sind folgende Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie Warnhinweise zu beachten [1]
Bei Patienten mit BPH sind vor Beginn der Therapie mit Dutasterid und danach in regelmäßigen Ab-ständen eine digitale, rektale Untersuchung sowie weitere Untersuchungen zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms durchzuführen.
Da Dutasterid über die Haut aufgenommen wird, müssen Frauen, Kinder und Jugendliche die Berüh-rung mit undichten Kapseln vermeiden. Wenn es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kapseln kommt, ist das betroffene Areal sofort mit Seife und Wasser abzuwaschen.
Dutasterid wurde bei Patienten mit Erkrankungen der Leber nicht untersucht. Bei der Anwendung von Dutasterid an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt.
Die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) ist wichtig für die Erkennung eines Prostatakarzinoms. Im Allgemeinen erfordert ein Gesamtwert des Serum-PSA von über 4 ng/ml (Hybritech) weitere Untersuchungen, wobei eine Prostatabiopsie zu erwägen ist. Ärzte sollten darüber informiert sein, dass bei der Beurteilung von Patienten, die Dutasterid einnehmen, zu berücksichtigen ist, dass ein PSA-Wert unter 4 ng/ml ein Prostatakarzinom nicht ausschließt. Dutasterid senkt bei Pa-tienten mit BPH nach 6 Monaten den Serum-PSA-Spiegel um ca. 50%, selbst wenn ein Prostatakarzi-nom vorliegt. Trotz möglicher individueller Schwankungen kann man von einer Senkung des PSA um ca. 50% ausgehen, da dies für den gesamten Bereich der PSA-Ausgangswerte (1,5 bis 10 ng/ml) be-obachtet wurde. Zur Beurteilung eines isolierten Serum-PSA-Wertes bei einem Patienten mit mindes-tens sechsmonatiger Behandlung mit Dutasterid ist dieser Wert daher mit 2 zu multiplizieren, um ei-nen Vergleich mit den Normalwerten unbehandelter Männer zu ermöglichen. Durch diese Anpassung bleiben die Sensitivität und Spezifität der Serum-PSA-Bestimmung und ihre Eignung zur Erkennung eines Prostatakarzinoms erhalten.
Jede längerfristige Erhöhung des Serum-PSA-Wertes unter der Behandlung mit Dutasterid erfordert eine sorgfältige Abklärung, wobei auch an die Möglichkeit mangelnder Patienten-Compliance bei der Behandlung mit Dutasterid zu denken ist.
Das Gesamt-PSA kehrt innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von freiem zu Gesamt-PSA bleibt unter der Behandlung mit Dutasterid kon-stant. Wird zur Erkennung eines Prostatakarzinoms unter der Therapie mit Dutasterid der prozentuale Anteil des freien PSA herangezogen, ist keine rechnerische Korrektur erforderlich.
· Schwangerschaft und Stillzeit
Die Einnahme von Dutasterid ist für Frauen kontraindiziert.
Wie andere 5a-Reduktasehemmer hemmt auch Dutasterid die Umwandlung von Testosteron zu Di-hydrotestosteron und kann, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird, die Entwicklung der äuße-ren Geschlechtsorgane bei männlichen Föten hemmen. Geringe Mengen Dutasterid wurden im Sa-men von Probanden gefunden, die mit Dutasterid 0,5 mg täglich behandelt wurden. Aufgrund tierexpe-rimenteller Untersuchungen ist eine Beeinträchtigung des männlichen Föten durch Kontakt der Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Patienten unwahrscheinlich (wobei dieses Risiko in den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft am höchsten ist). Wie bei allen 5a-Reduktasehemmern wird allerdings bei bestehender oder möglicher Schwangerschaft der Partnerin des Patienten die Ver-wendung eines Kondoms empfohlen, um einen Kontakt der Partnerin mit dem Samen des Patienten zu vermeiden.
Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid in die Muttermilch übergeht.
In Studien zur Reproduktionstoxizität an männlichen Ratten wurde ein geringeres Gewicht der Prosta-ta und der Samenbläschen, eine verminderte Sekretion aus den akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie eine Reduzierung der Fertilitätsindizes (aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Dutasterid) festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Wie bei anderen 5a-Reduktasehemmern wurde nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Ratten und Kaninchen ei-ne Feminisierung von männlichen Föten beobachtet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, die mit Dutasterid behandelt worden waren, wurde Dutasterid im Blut der weiblichen Tiere nachgewiesen. Nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Primaten wurde bei Blutkonzentrationen, die mit aus-reichendem Abstand über denjenigen lagen, die beim Menschen auf dem Weg der Insemination zu erwarten sind, keine Feminisierung der männlichen Föten beobachtet. Eine Beeinträchtigung des männlichen Föten nach Übertragung von Dutasterid mit dem Samen ist unwahrscheinlich.

Dosierung
Die vom Hersteller [1] empfohlene Dosis beim Erwachsenen (einschließlich ältere Patienten) ist
· 0,5 mg Dutasterid einmal täglich als orale Einnahme
Die Kapseln sollen im Ganzen geschluckt werden und können mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Auch wenn schon frühzeitig ein Therapieerfolg beobachtet werden kann, kann es bis zum Ansprechen der Behandlung 6 Monate dauern. Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erfor-derlich.
· Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht unter-sucht. Eine Dosisanpassung für Patienten mit Niereninsuffizienz wird nicht für erforderlich gehalten.
· Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Auswirkung einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht unter-sucht, daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht angezeigt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Dutasterid kontraindiziert.
DDD = 0,5 mg.

Chemische Struktur, Strukturverwandte.
Dutasterid ist ein synthetischer 4-Azasteroid und wird als (5a,17b)-N-{2,5 bis (trifluoromethyl) phenyl}-3-oxo-4azaandrost-1-ene-17-carboxamide beschrieben. Es ist strukturell dem männlichen Sexualhor-mon Testosteron nahestehend. (Abb. 1 ? Dutasterid und Testosteron???) Dutasterid ist ein potenter und selektiver Inhibitor beider Isoenzyme (Typ 1 und Typ 2) der 5a-Reduktase ohne Affinität zum An-drogen-Rezeptor (siehe Wirkungen und Wirkungsmechanismus).


Wirkungen und Wirkungsmechanismus.
Dutasterid ist ein kompetitiver Inhibitor der Steroid-5a-Reduktase, eines NADPH-abhängigen Enzyms, das im wesentlichen in der Prostata, der Leber und in der Haut die Bioaktivierung von Testosteron zu Dihydrotestosteron (DHT) katalysiert (Abb. 2 ?Schema ). Dihydrotestosteron bindet dann im Zytoplasma an lösliche Rezeptorstrukturen. Der so gebildete Rezeptorkomplex induziert schließlich im Zellkern die Transkription der androgenregulierenden Proteine und damit das Wachstum bzw. die Reifung entsprechender Zielorgane, unter anderem auch der Prostata. Bei dem seltenen hereditären autosomal rezessiven 5a-Reduktase-Mangel, welcher nur bei Männern beobachtet wird, sind die Patienten Pseudohermaphroditen, gekennzeichnet durch wenig Körperbehaarung, einem geringen Bartwuchs, keinem männlichen (an den Schläfen zurückweichenden) Haaransatz und vor allem einer kleinen Prostata. Die Libido, Erektion und Ejakulation sind normal, wenn auch das äußere Genitale nicht voll entwickelt ist [4,5,6].
Testosteron wird durch die 5a-Reduktase zu Dihydrotestosteron umgewandelt. Zwei Isoenzyme der 5a-Reduktase sind bekannt, die sich sowohl durch ihre Lokalisation als auch durch ihr pH -Optimum unterscheiden. Typ 1 findet man hauptsächlich in der Haut und Leber, er ist eher im alkalischen pH-Milieu (6-9) aktiv, während der 5a-Reduktase Typ 2 im Genitalbereich und vor allem in der Prostata lokalisiert ist und eher im schwach sauren Bereich von pH 5,5 wirkt. Ob vielleicht verschiedene Isoenzyme in der Prostata existieren (z.B. in stromalen und epithelialen Zellen) ist noch nicht endgültig geklärt.
Dutasterid ist ein kompetitiver und spezifischer Hemmer, sowohl von Typ 1 als auch Typ 2 der 5a-Reduktase Isoenzyme, dieses geht mit Bildung eines stabilen Enzym-Komplexes einher. Dutasterid zeigt keine Bindung zum menschlichen Androgen-Rezeptor.
Der maximale Effekt der DHT-Senkung bei täglichen Einnahmen von Dutasterid ist dosisabhängig und wird innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Einnahme beobachtet. Nach wöchentlicher Einnahme von täglich 0,5 mg Dutasterid wird die mittlere Serum-Konzentration von DHT um 85% reduziert, nach zwei Wochen um 90 %. Bei Patienten, die wegen ihrer BPH mit 0,5 mg Dutasterid täglich behandelt worden sind, sank die mittlere Serum-DHT-Konzentration nach 1 Jahr um 90% und blieb nach 2 Jahren auf dem gleichen Niveau. Die mittlere Erhöhung des Testosterons lag sowohl nach einem als auch nach zwei Jahren bei 19%, dieses entspricht jedoch den physiologischen Schwankungen [2,3].
BPH-Patienten, die mit täglich 5 mg Dutasterid oder Plazebo vor transurethraler Resektion der Prostata behandelt worden sind, zeigten im gewonnenen Prostatagewebe durchschnittlich DHT-Konzentrationen, die signifikant niedriger in der Dutasterid-Gruppe waren im Vergleich zu der Plaze-bo-Gruppe (784 pg/g vs. 5793 pg/g, p<0.001). Die durchschnittliche Testosteron-Konzentration im Prostatagewebe war signifikant höher in der mit Dutasterid behandelten Gruppe im Vergleich zur Pla-zebo-Gruppe (2073 pg/g vs. 93 pg/g, p<0.001) [1]. Erwachsene Männer mit hereditären Typ 2 5a-Reduktase-Mangel haben ebenfalls verminderte DHT-Konzentrationen. Diese Männer haben lebens-lang eine kleine Prostatadrüse und entwickeln keine BPH. Abgesehen von den angeborenen Urogeni-tal-Missbildungen, die bereits bei der Geburt vorhanden sind, zeigen sie keine anderen klinischen Ab-normalitäten, die im Zusammenhang mit einem 5a-Reduktase-Mangel stehen. [4,5,6].
Dihydrotestosteron ist für die Entwicklung einer benignen Hyperplasie der Prostata ebenso essenziell wie für die Entstehung des Karzinoms. Ob die Senkung der Dihydrotestosteronkonzentrati-on in der Prostata bei BPH auch eine Krebsprophylaxe sein könnte, wurde in einer amerikanischen Studie mit 25 000 gesunde Männern in 200 Zentren untersucht (Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT). Die Männer ab 55 Jahre bekamen sieben Jahre lang entweder 5 mg Finasterid oder Plazebo. Die Studie wurde frühzeitig beendet, da unter Finasterid weniger Karzinome auftraten. Es zeigte sich ein relatives Minus von 24,8% und war statistisch signifikant. Alter, ethnische Zugehörigkeit, Prostata-krebs in der Familie und PSA-Wert zu Beginn beeinflussten das Ergebnis nicht, wie Subgruppenana-lysen ergaben. Allerdings fiel bei den Gewebeuntersuchungen auf, dass in der Finasteridgruppe mehr Tumore den Gleason-Graden 7 bis 10 zugeordnet wurden als in der Plazebogruppe. Die endgültige Beurteilung dieser Studie, insbesondere ob es Sinn macht einen 5-alpha-Reduktase-Hemmer für die Prävention von Prostatakrebs einzusetzen, ist noch nicht geklärt [23].
Nach einer täglichen Behandlung gesunder Probanden mit 0,5 mg Dutasterid über einen Zeit-raum von 52 Wochen war keine Veränderung der Plasma-Lipide (Gesamt-Cholesterin, low density Li-poproteine, high density Lipoproteine und Triglyzeride) zu verzeichnen.
Es zeigte sich auch keine klinische bedeutsame Veränderung der Hormonausschüttung der Neben-nieren nach ACTH-Stimulation. Hormone wie luteinisierendes Hormon (LH), Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), Östradiol, Thyroxin (freies T4), Dehydroepiandrosteron und das Sexualhormon-bindende Globulin zeigten ebenfalls keine signifikante Veränderung. Beobachtet wurde ein durch-schnittlicher signifikanter Anstieg des Gesamt-Testosterons von 17,9 % nach 8 Wochen Dutasterid- Behandlung und ein Anstieg des Thyreoidea Stimulierendes Hormons (TSH) von 12,4 % nach 52 Wo-chen Therapie. Beide Werte waren jedoch 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung wieder im Normalbereich. In einer großen Phase III-Studie war bei BPH-Patienten, die mit Dutasterid behandelt worden sind, eine durchschnittliche LH-Erhöhung von 12 % nach 6 Monaten und von 19 % nach 12 bzw. 24 Monaten [1,7] zu verzeichnen.
Es zeigten sich keine Veränderungen des Knochenmetabolismus oder der gemessenen Osteoden-sometrien bei Gesunden nach einem Jahr Therapie mit 0,5 mg Dutasterid [7,8].
Bei gesunden Probanden im Alter zwischen 18 und 52 Jahren zeigte sich nach einer täglichen Einnahme von 0,5 mg Dutasterid keine klinisch signifikante Veränderung der Spermatogenese. Sper-mien-Konzentration, Spermien-Motilität oder Morphologie blieben nahezu unbeeinflusst. Desweiteren stellte man eine Verminderung der Ejakulatmenge und eine daraus resultierende Verminderung der Gesamt-Spermienzahl von durchschnittlich 25% fest, welche sich jedoch nach 24 Wochen ohne Du-tasterid-Therapie wieder normalisierte (siehe Pharmakokinetik) [7].
Dutasterid vermindert das Prostata-Spezifische Antigen (PSA) im Serum um ca. 50% nach 6 Monaten Behandlung. Dies muss bei der Interpretation der PSA-Werte berücksichtig werden. Nach 6 Monaten sollte ein neuer Ausgangsbasispunkt des Gesamt-PSA festgelegt werden. Dieses müsste bei der Prostata-Karzinom-Abschätzung zugrunde gelegt werden. Um einen isolierten PSA- Wert, ei-nes mit Dutasterid behandelten Mannes zu interpretieren, sollte der PSA-Wert verdoppelt werden, um diesen Wert mit unbehandelten Patienten vergleichen zu können. Vor Behandlung mit Dutasterid und regelmäßig danach, sollten Patienten mit BPH zumindest digital rektal untersucht werden.

Pharmakokinetik.

Nach oraler Einnahme einer einzelnen Dosis von 0,5 mg einer weichen Dutasterid-Kapsel zeigt sich die maximale Serum-Konzentration (Tmax) bereits nach 2 bis 3 Stunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt durchschnittlich 60% (40-94%). Gleichzeitige Nahrungsaufnahme reduziert die maximale Serum- Konzentration um 10% bis 15%. Dies ist jedoch ohne klinische Signifikanz.
Pharmokokinetische Studien zeigen ein großes Verteilungsvolumen (ca. 300 – 500 L) von Du-tasterid bei gesunden Probanden. Die Plasmaeiweißbindung beträgt über 95%. Steady-State-Serumkonzentrationen von ca. 65% werden nach einem Monat und von ca. 90% nach drei Monaten erreicht.
Dutasterid wurde auch in geringen Mengen im Sperma nachgewiesen. In einer Studie mit ge-sunden Probanden zeigte sich bei einer täglichen Einnahme von 0,5 mg Dutasterid nach 12 Monaten eine Dutasterid-Konzentration von durchschnittlich 3,4 ng/ml. Deshalb sollte ein ungeschützter Kon-takt während der Schwangerschaft vermieden werden (siehe Kontraindikationen).
Dutasterid wird extensiv verstoffwechselt. Obwohl noch nicht alle metabolischen Mechanis-men und Wege gänzlich geklärt sind, zeigen In vitro-Studien, dass Dutasterid durch das Cytochrom P450 CYP3A4 Enzymsystem verstoffwechselt wird. Während eines Steady-States werden durch-schnittlich 5,4 % (1,0-15,4%) unverändert mit dem Fäzes ausgeschieden. Der Rest wird in Form von 4 Hauptmetaboliten, die jeweils 39%, 21%, 7% der abgebauten Substanz ausmachen und von 6 Ne-benmetaboliten (jeweils unter 5%) mit dem Stuhl ausgeschieden. Nur geringste Spuren werden im U-rin gefunden. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht notwendig, wobei daraufhingewiesen werden muss, dass die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmako-kinetik von Dutasterid bislang nicht untersucht worden sind. Ein relativ großer Anteil der Ausscheidung von ca. 55% (5-97%) bleibt jedoch letztlich ungeklärt [1,9].
Bei der wiederholten oralen Einnahme von Dutasterid dominiert eine lineare Elimination und in einem Steady-State beträgt die Halbwertszeit ca. 5 Wochen. Die Halbwertszeit ist geringfügig alters-abhängig. Bei einer Einmalgabe von 0,5 mg zeigt sich ein verlängerter t1/2-Wert bei gesunden Män-nern. Der durchschnittliche t1/2 –Wert beträgt ca. 170 Stunden bei gesunden Probanden zwischen 20 und 49 Jahre, zwischen 50 und 69 Jahre ca. 260 Stunden und ca. 300 Stunden bei Pobanden über 70 Jahre. Eine Dosisanpassung ist trotzdem bei älteren Patienten nicht notwendig. 4-6 Monate nach Be-endigung der regelmäßigen Medikamenten-Einnahme ist Dutasterid noch im Serum nachweisbar. Dies steht im starken Kontrast zu einem anderen 5a-Reduktase Hemmer Finasterid (ProscarÒ, Eli-minationshalbwertzeit ca. 10 Stunden!), wobei die Bedeutung noch ungeklärt ist.
Durch die extensive Verstoffwechselung von Dutasterid in der Leber, kann man annehmen, dass bei Leberfunktionsstörungen die Dutasterid-Konzentration im Serum ansteigt und die Halbwerts-zeit verlängert ist. Untersuchungen, um die Wirkung einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid zu klären, stehen noch aus. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit Leberin-suffizienz berücksichtigt werden (siehe Dosierung).


Klinische Prüfung.
Nach den Empfehlungen des Internationalen Consensus Committee werden zur Beurteilung der Be-handlungsergebnisse bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie der Internationale Symptomen-Score (I-PSS), der die identischen 7 Fragen beinhaltet wie der AUA (American Urological Association) Symptom Index mit einer Spanne von 0 bis 35 (Abb ??) herangezogen. Bei diesem Score bzw. Index werden im wesentlichen (subjektive) Miktionssymptome erfasst. Zusätzlich wird ein Lebensqualitätsin-dex (L) erhoben. Erst bei einem Symptomen-Score von ³ 8 wird eine Therapie der symptomatischen BPH empfohlen. Desweiteren sind objektive Parameter wie die maximale Harnflussrate (O), der Rest-harn (R), die Prostatagröße (V) und ggf. das Ausmaß der Obstruktion (PQ) zu erfassen [6,8]. Als kli-nisch relevante Änderungen der objektiven Parameter werden eine Zunahme der maximalen Harn-flussrate um mindestens 2-3 ml/sec bei einem Endwert von mindestens 10 ml/sec sowie eine Abnah-me des Prostatavolumens um mindestens 20% angesehen. Eine Verminderung des Prostatavolu-mens muss nicht mit einer Erhöhung des Harnflusses einhergehen. Insbesondere sollte hier der nicht unerhebliche Plazebo-Effekt mitberücksichtigt werden [9].
In drei verschiedenen multizentrischen, plazebokontrollierten, doppelblind, Phase-IIIa-Studien über 2 Jahre wurden symptomatische BPH-Patienten täglich mit 0,5 mg Dutasterid (n=2167) bzw. Plazebo (n=2158) behandelt [12]. Zwei dieser Studien wurden in den USA (ARIA 3001 und ARIA 3002), die dritte (ARIA 3003) in insgesamt 19 Ländern durchgeführt [3,11-15]. Die Ergebnisse von zwei dieser Studien wurden anschließend um 2 Jahre als Open-Label-Verlängerung weitergeführt [2,16,17]. Die symptomatischen Patienten waren älter als 50 Jahre und hatten einen PSA ³ 1,5 ng/ml und <10 ng/ml. BPH wurde anhand der Anamnese und einer körperlichen Untersuchung diagnosti-ziert. Es wurden nur Patienten mit einbezogen, die ein mit einem transrektalen Ultraschall gemesse-nen Prostata-Volumen von³ 30 ml hatten.
Das Symptomen-Score bzw. der Index war ³ 12 und der maximale Harnfluss war £ 15 ml/s (bei 2 Messungen mit einem Volumen von mindestens 125 ml). Prostatakarzinom, erhöhter Restharn von über 250 ml, ein akuter Harnverhalt in den letzten 3 Monaten sowie eine chirurgische Behandlung der Prostata oder eine vorhergehende a-Blocker-Therapie 4 Wochen vor Therapiebeginn waren Aus-schlusskriterien.
In allen drei Studien war der anfängliche Symptomen-Score ca. 17. In einer Studie zeigte sich eine signifikante Besserung des Symptomen-Scores nach 3 Monaten, in den anderen beiden erst nach 12 Monaten. In allen drei Studien (gepoolte Daten) war eine durchschnittliche Verringerung des Symptomen-Scores nach 12 Monaten von 3,3 in der Gruppe mit Dutasterid behandelten Patienten und eine Abnahme von 2.0 in der Plazebogruppe zu verzeichnen (p<0,001). Nach 24 Monaten war die Reduktion 3,8 in der Dutasteridgruppe und 1,7 in der Plazebogruppe (p<0,001). Nach insgesamt 48 Monaten kontinuierlicher Dutasterid-Therapie zeigte sich eine weitere Verbesserung der BPH Sym-ptome und entsprechend verminderte sich der Score um insgesamt 6,1 [19] (Abb 3. Von Roeborn, UROLOGY April 2004, - Figure 5 !!!?.
Die Gefahr, einen akuten Harnverhalt zu entwickeln, war nach 2 Jahren in der Gruppe mit Du-tasterid behandelten Patienten (1,8% in der Dutasteridgruppe, 4,2% in der Plazebogruppe, p<0,001) geringer als in der Plazebogruppe. Dies entspricht einer relativen Reduktion um 57%. Obwohl die Open-Label-Verlängerung nicht plazebokontrolliert war, scheint die Dutasterid-Therapie die Progres-sion der BPH-Erkrankung, welche manchmal mit einem akuten Harnverhalt einhergeht, zeitlich zu ver-langsamen. Die niedrige Frequenz von akutem Harnverhalt in der Dutasteridgruppe blieb über die 4 Jahre nahezu konstant (1,3 %). Die Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention war ebenfalls ver-mindert. In der Dutasteridgruppe war die Inzidenz von chirurgischen Eingriffen im Zusammenhang mit BPH 2,2%, im Vergleich zu der Plazebogruppe, wo die Häufigkeit 4,1% nach 2 Jahren war. Dies be-deutet eine Senkung des relativen Risikos nach 2 Jahren um 48% [2,3,13]. In der mit Dutasterid be-handelten Gruppe war in der Open-Label-Verlängerung nach 4 Jahren eine Häufigkeit von 0,6%
chirurgischer Eingriffe zu verzeichnen [2].
Das gemessene Prostatavolumen aller Patienten vor Behandlung war im Durchschnitt ca. 54 ml. Dieses Volumen ist im Vergleich zu anderen Studien relativ groß. Bereits ab dem ersten Monat zeigte sich eine Reduktion des Prostatavolumens und nahm in den folgenden 2 Jahren kontinuierlich ab. Die gepoolten Ergebnisse der drei Studien zeigten nach 12 bzw. 24 Monaten im Vergleich zur Plazebogruppe die durchschnittliche Abnahme des Volumens um 21,3 % (p<0,001) bzw. 24,4% (p<0,001) [1]. Nach 48 Monaten Dutasterid-Therapie war diese Reduktion 26,2 % [43]. In diesem Zu-sammenhang sollte erwähnt werden, dass sowohl subjektive Miktionsbeschwerden als auch objektive Miktionsparameter nicht unbedingt mit dem gemessenen Prostatavolumen korrelieren. Auch das Transitionszonenvolumen verkleinerte sich statistisch signifikant im Vergleich zu Plazebo bereits ab dem ersten Monat. Nach 24 Monaten Dutasterid-Behandlung war es um 21,7% vermindert, während es in der Plazebogruppe leicht anstieg. Diese Reduzierung blieb auch nach 48 Monaten Behandlung nahezu konstant. Es zeigte sich, dass Patienten mit kleinen Transitionszonen der Prostata (Volumen < 10 ml) keine Verbesserung des IPSS-Scores hatten [2] .
Der durchschnittliche maximale Harnfluss der Patienten vor Behandlung in allen drei Studien war ca. 10ml/s. Nach dem 3. Monat zeigte sich eine Verbesserung des Harnflusses in der Verum- Gruppe und dieser Effekt hielt während des gesamten Untersuchungszeitraums bis 48 Monate an. Nach 12 bzw. 24 Monaten zeigte sich ein Unterschied zwischen den mit Dutasterid und Plazebo be-handelten Patienten, 0,8 ml/s (p<0,001) bzw. 1,1 ml/s (p<0,001). Hierbei wurde aus allen drei Studien die durchschnittliche Abnahme des maximalen Harnflusses der Plazebogruppe von der Dutasterid- gruppe abgezogen, um die durchschnittliche Verbesserung zwischen beiden zu erhalten (bereinigt). Bei den 4 Jahres-Daten war eine Verbesserung des maximalen Harnflusses von 6,1 ml/sec (unberei-nigt) zu verzeichnen. Hierbei muss die Möglichkeit berücksichtig werden, dass in der Open-Label-Verlängerung durch das Nichtbeenden der Non-responder ein besseres Ergebnis vorgetäuscht wird [2]. Tendenziell zeigte sich eine zunehmende Verbesserung des Harnflusses bei größeren Ausgangs-volumina der Prostatae [11,18].




Unerwünschte Wirkungen.
Dutasterid erweist sich nach bisheriger Kenntnis als gut verträglich. Die meisten unerwünschten Wir-kungen sind leicht bis moderat und bilden sich bereits während der Dutasterid-Therapie wieder zu-rück. Die mit Dutasterid behandelten Probanden, berichteten in 15% der Fälle über Nebenwirkungen. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen der Behandlung mit einer Inzidenz von 4% in der Dutasteridgruppe und 3% in der Plazebogruppe wurden verzeichnet[19]. Allgemein war das Vorkom-men von leichten und schweren Nebenwirkungen, therapiebedingte Abbrüche denen anderer plazebo-kontrollierter Studien ähnlich. Allgemeine Nebenwirkungen waren HNO-Infektionen, Schwächegefühl, Übelkeit, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und Schwindel. Die meisten unerwünschten Nebenwir-kungen betreffen jedoch hauptsächlich das reproduktive System. (Abb. 4 Tabelle der 4 Jahres Da-ten, Roehrborn) So waren die Hauptbeschwerden erektile Dysfunktion, verminderte Libido und Ejakulationsstörungen. Über Gynäkomastie mit und ohne Brust und Mamillenempfindlichkeit wurde insgesamt selten berichtet. Ob es einen Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung von Dutasterid und der Entwicklung eines männlichen Brustneoplasmas gibt, ist nicht bekannt. Nebenwirkungen, die Leber betreffend, wurden in weniger als 1% beobachtet. Leberfunktionstests ( Transaminasen, alkalische Phosphatase, Albumin, Gesamt-Protein, Gesamt-Bilirubin) blieben unbeeinflusst [19]. Dies blieb auch über die 4-jährige Beobachtungsphase konstant [16,17].
Kleines Blutbild, Blutchemie, Retentionswerte und Lipid-Profile zeigten eine normale Schwankungs-breite. Blutdruck, EKG und Herzrhythmus blieben unbeeinflusst [19].
Hervorzuheben sind die unter der Therapie von Dutasterid verminderten Werte des Prostata-spezifischen Antigens (PSA), das für die Diagnostik des Prostatakarzinoms von Bedeutung ist (siehe Kontraindikationen sowie Wirkungen und Wirkungsmechanismus).




Arzneimittelwechselwirkungen.

Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen zwischen Dutasterid und anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimittel sind nicht bekannt. Da Dutasterid nach pharmakokinetischen Untersuchungen einer ex-zessiven Verstoffwechselung in der Leber unterliegt (siehe Pharmakokinetik), an der das Cytochrom-P450 Enzymsystem beteiligt ist, sind Interaktionen mit anderen, über denselben Mechanismus verstoffwechselten Arzneimitteln prinzipiell möglich. In vitro-Studien zeigen, dass weder Warferin (CoumadinÒ), Diazepam (ValiumÒ u.a.) oder Phenyltoin ( PhenhydanÒ u.a.) Dutasterid an der Plasmaeiweißbindung hindern [1]. Das gleiche gilt für den umgekehrten Fall. Entsprechende Untersu-chungen ergaben keinen Anhalt einer klinisch relevanten Interaktion zwischen Dutasterid und anderen potentiell bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie eingesetzten Arzneimittel, wie
· Digoxin (LanicorÒ u.a.),
· Warferin ( CoumadinÒ),
·Alpha-Adrenerge-Blockierende Pharmaka wie z. B. Tamsulosin (AlnaÒ u.a.) und Terazosin (FlotrinÒ u.a.).
Es zeigt sich eine verminderte Clearance für Dutasterid bei der gleichzeitigen Gabe von CYP3A4 Inhi-bitoren Verapamil (IsoptinÒ u.a.) und Diltiazem (DilzemÒ u.a.). Im Gegensatz dazu findet sich keine verminderte Clearance bei der gleichzeitigen Gabe eines anderen Calciumantagonisten Amlodipin ??? ( Ò u.a. ?????) welcher kein CYP3A4-Inhibitor ist.
Desweiteren wurde Dutasterid in den bisherigen klinischen Studien ohne Anhaltspunkte auf klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit folgenden Arzneimitteln bzw. Arzneistoffgruppen eingesetzt
· Cholesterinsynthesehemmer wie Lovastatin (MevinacorÒ u.a.)
· Konversionsenymhemmer wie Captopril (lopirinÒ u.a.)
· Beta-Blocker wie Propranolol (DocitonÒ u.a.)
· Calciumantagonisten wie Nefedipin (AdalatÒ u.a.)
· Corticosteroide ( Ò u.a.)
· Diuretika wie Hydrochlorothiazid (EsidrixÒ u.a.)
· Nichtsteroidale Antiphlogistika wie Acetylsalicylsäure (ApirinÒ u.a.)
· Phosphodiesterasehemmer Typ 5 wie Sildenafil (ViagraÒ u.a.)
· Gyrasehemmer wie Ciprofloxacin (CiprobayÒ u.a.)



Wirtschaftliche Aspekte.

Dutasterid wird zur unterstützenden Behandlung bei symptomatischer benigner Prostatahyperplasie in einer täglichen Dosis von 0,5 mg eingesetzt. Als Tagesbehandlungskosten errechnen sich damit unter Berücksichtigung sämtlicher Packungsgrößen 1,43 EURO.
Um Therapiekosten miteinander zu vergleichen, muss man die Effizienz und Morbidität der verschiedenen Therapiemöglichkeiten in Betracht ziehen. Bei der symptomatischen benignen Prosta-tahyperplasie gibt es instrumentelle, operative als auch konservative Therapieoptionen.
Bei den instrumentell/operativen Therapieverfahren gilt bei einem entsprechenden Schwere-grad der benignen Prostatahyperplasie die transurethrale Prostataresektion (TURP) als "Goldstan-dard" an dem die anderen Methoden gemessen werden. Die TURP hat die höchste Effektivität und die besten Langzeitergebnisse mit einer deutlichen Besserung der klinischen Symptomatik in ca. 85% der Fälle. Die Komplikationen, vor allem die Inkontinenz (bis zu 10%) und die retrograde Ejakulation (60-90%), können recht hoch sein. Die offene Adenomenukleation hat vergleichbar gute Resultate wie die TURP, ist aber auf große Prostatavolumina (>80ml) beschränkt. Desweiteren werden folgende Thera-pieformen mit unterschiedlichem Erfolg angewandt: Laser, Mikrowellen, Radiofrequenzwellen und intraprostatische Stents [20,21].
Die medikamentöse Behandlung der benignen Prostatahyperplasie unterlag in den letzten Jahren einer starken Wandlung. Neben dem kontrollierten Zuwarten geht es bei den a-Rezeptorenblockern um vier Substanzen: Alfuzosin (z.B. UrionÒ), Doxazosin ( z.B. UroXatralÒ u.a.), Tamsulosin (z.B. AlnaÒ) und Terazosin (z.B. FlotrinÒ). Die Symptome der BPH werden hierdurch gebessert, der maximale Harnfluss nimmt zu. Sie wirken aber nicht desobstruierend. Der Wirkungseintritt ist rasch und die Retardformulierungen haben die Verträglichkeit verbessert. Die Therapie mit 5a-Reduktasehemmer z. B. Dutasterid (AvodartÒ) bessert die Symptome, der maximale Harnfluss nimmt klinisch jedoch kaum zu, wobei der Therapieerfolg erst nach mindestens 6 Monaten abgeschätzt werden kann. Eine Kombinationstherapie aus a-Rezeptorenblockern und einem 5a-Reduktasehemmer wird zur Zeit untersucht (MTOPS-Studie). Hier zeigt sich, dass sich die signifikan-ten Vorteile erst im Langzeitverlauf des ersten Therapiejahres einstellen [14,19,22].
Der klinische Erfolg der medikamentösen Behandlung ist geringer als die der TURP, die Ne-benwirkungen aber eben auch. Die medikamentöse Therapie ist eine Dauerbehandlung. Die Kosten für das operative Vorgehen (TURP) betragen etwa 5000 Euro. Die Kosten pro Jahr bei der medika-mentösen Therapie liegen z.B. für den a-Rezeptorenblocker FlotrinÒ (Terazosin) bei 250 EURO, für Dutasterid (AvodartÒ) bei 500 EURO.



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[23] PCPT Studie
Legenden

Abb. .:
1. Chemische Struktur: Dutasterid und Testosteron
2. bei Wirkung und Wirkungsmechanismus Schema
Testosteron à 5a-Reduktase à 5a-Dihydrotestosteron
à 17b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase ---à Androstendion
à Aromatase -à Estradiol
3. Klinische Studien: (Abb. Von Roeborn, UROLOGIE April 2004, - Figure 5.
4 unerwünschte Wirkungen Abb. 4 Tabelle der 4 Jahres Daten, Roehrborn Table 2