Mathers M J., Sommer F.

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (S.128–134).2006.

Laut Weltgesundheitsorganisation [WHO] sind im Jahre 2025 65% der Bevölkerung in Industrieländern älter als 65 Jahre. Im Kontext von Veränderungen der Altersstruk-tur der Bevölkerung in den westlichen Industrienationen erhalten alterskorrelierte Er-krankungen eine immer größere Bedeutung. Dazu gehören die Störungen der Sexu-alfunktion wie z. B. die erektile Dysfunktion und der Miktion.

Mathers, M. Sommer F.:

Urologica: Mittel bei benigner Prostatahyperplasie.

In Fricke/Klaus (Hrsg.) Neue Arzneimittel – Fakten und Bewertungen von 2000 bis 2003 zu-gelassenen Arzneimittel. (S.150–163). Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2006.


Laut Weltgesundheitsorganisation [WHO] sind im Jahre 2025 65% der Bevölkerung in In-dustrieländern älter als 65 Jahre. Im Kontext mit diesen Veränderungen der Altersstruktur enthalten alterskorrelierte Erkrankungen eine immer größere Bedeutung. Dazu gehören die Störungen der Sexualfunktion wie die erektile Dysfunktion und auch Miktionsbeschwerden.

Die Sexualmedizin ist im neuen Millennium nicht mehr das Stiefkind, das sie einmal war und das vielfach von der Forschung und der praktischen Medizin vernachlässigt worden ist (Frick 2000). Die Erforschung der Sexualfunktion bzw. deren Dysfunktion und ihrer Behandlungs-möglichkeiten erfährt schon seit einiger Zeit ein entsprechendes wissenschaftliches Interesse, dem zunehmend auch öffentliche Aufmerksamkeit entgegengebracht wird. Große epidemio-logische Studien aus der jüngsten Vergangenheit haben die notwendigen Basisdaten geliefert, die Forscher und Kliniker für ihre Entwicklungsarbeiten auf dem Gebiet der sexuellen Dys-funktion benötigten (Frick 2000, Braun).

Die erektile Dysfunktion (ED) ist eine Sexualstörung, bei der durch Nachlassen der Tumes-zenz und Rigidität des Penis ein befriedigender Geschlechtsakt nur noch eingeschränkt oder gar nicht möglich ist. In den USA sind 52 % aller Männer zwischen dem 40. und 70. Lebens-jahr unfreiwillig mit Erektionsstörungen konfrontiert und dadurch in ihrer Lebensqualität be-einträchtigt (Feldmann et al. 1994). In Deutschland zeigten kürzlich durchgeführte Untersu-chungen ähnliche Ergebnisse (Sommer, Klotz, Mathers 2003, Braun). Weitere Studien doku-mentieren den sozialen Nutzen eines normalen, gesunden Sexuallebens auch bei älteren Men-schen, seine Bedeutung für das emotionale Wohlbefinden und die Kraft und den Erhalt der partnerschaftlichen Beziehungen (Westheimer 2000). Gravierend wirkt sich aus, dass die erektile Dysfunktion immer zwei Menschen beeinträchtigt. Über 87 % der betroffenen Män-ner und fast 60 % der betroffenen Paare sahen in der Erkrankung eine Einschränkung ihrer Lebensqualität (Sommer und Klotz 2003).

Die Prävalenz der erektilen Dysfunktion korreliert mit dem Lebensalter (Feldmann et al. 1994, Sommer und Klotz 2003 Braun). Durch die drastische Veränderung der Alterspyramide der Bevölkerung in den westlichen Industrienationen gewinnt diese Erkrankung besondere Bedeutung.
Die "Entdeckung" der Potenzstörung als signifikantes Gesundheitsproblem des Mannes führte zu großen Fortschritten im Bereich der Diagnostik und Grundlagenforschung auf dem Gebiet der erektilen Dysfunktion. Die Chance, Krankheiten wie z.B. die Erektionsstörung medika-mentös oder apparativ beherrschen zu können, beflügelte Forschung und Pharmaindustrie in den letzten Jahren gleichermaßen. Als Beispiel sei hier die Entwicklung von Sildenafil (Vi-agra®) einer Substanz aus der Klasse der Phosphodiesterasehemmer genannt.
Nicht zuletzt durch die Markteinführung von Viagra® durch die Firma Pfizer im Jahr 1997 in den USA und das damit verbundene mediale und gesellschaftliche Interesse wurde deutlich, wie aktuell und verbreitet die Problematik der Erektionsstörungen ist. Viagra® (Sildenafil) hemmt spezifisch die Typ-V-Phosphodiesterase und greift so in den Stickstoffmonoxid-Erektions-Signalweg ein, wodurch letztlich der Abbau des für die Erektion unabdingbaren Se-cond Messengers cGMP verhindert wird. Die daraus resultierende Senkung der intrazellulä-ren Ca2+ -Konzentration führt zu einer Relaxation der glatten (Gefäß-) Muskulatur, damit zu vermehrtem Bluteinstrom in das Corpus cavernosum und so zur Erektion. Auf diese Weise kann eine natürlich eingeleitete Erektion verstärkt und über längere Zeit gehalten werden.

Auch andere wirksame Therapieoptionen beruhen auf dem Wirkprinzip der Relaxation glatt-muskulärer Zellen im Schwellkörper. Allerdings standen bis zum Jahr 1997 nur wenige effek-tive Therapieansätze zur Verfügung, z.B. die Intrakavernöse Injektion vasoaktiver Substanzen wie Alprostadil (Caverject® u.a.) oder invasive operative Verfahren (Schwellkörperimplanta-te).
Tadalafil und Vardenafil sind zwei neue Hemmstoffe der PDE-5, die vor allem im menschli-chem Schwellkörper vorkommt. Voraussetzung für die Wirksamkeit der PDE-5-Hemmer ist allerdings ein intakter NO/cGMP-Stoffwechselweg. Desweiteren müssen genügend intrazellu-läre cGMP-Moleküle vorliegen. Bleibt die NO-vermittelte cGMP Produktion aus (fehlende sexuelle Stimulation, Läsionen der penilen Innervation, enzymatische Defekte der NO- oder cGMP-Synthese) sind die Hemmstoffe der PDE-5 wirkungslos.
Neben den Störungen in der Sexualität treten in der Altersgruppe der über 40jährigen Männer immer häufiger auch Miktionsprobleme auf. Die International Continence Society (ICS) hat im Rahmen des benignen Prostatasyndroms verschiedene Nomenklaturen etabliert (Tab GO4-1), die sich auch in entsprechenden Leitlinien der Deutschen Urologen finden (6). Die aufge-führten Symptome können bei einem Patienten einzeln oder zusammen auftreten (Abb. GO4-2).



BPS - benignes Prostatasyndrom
Die International Continence Society (ICS) hat im Rahmen des verschiedene Nomenklaturen etabliert, welche in der Tabelle X.1 zusammengefasst sind.


Die verschieden aufgeführten Symptome in Tabelle X.1 können bei einem Patienten einzeln oder zusammen auftreten. Das wird insbesondere noch einmal in Abbildung X.1, dem "magi-schen Ring" von T. Hald verdeutlicht.

Das benigne Prostatasyndrom (BPS) ist eine der häufigsten Erkrankungen des Mannes im hö-heren Lebensalter. Über 50% der 50jährigen und etwa 90% der 80jährigen weisen die Sym-ptome einer BPS auf. Viele Männer mit BPS-Symptomen leiden, je nach Schweregrad unter dieser Erkrankung. Entsprechend dem Internationalen Prostata Symptomen Score (IPSS, sie-he Tab GO4-2) sind 60 % der Männer mit einem IPSS von 8-19 und 90 % der Männer mit einem IPSS > 19 betroffen. In Deutschland sind derzeit ca. 12 Millionen Männer älter als 50 Jahre (7).
Des Weiteren konnte in epidemiologischen Studien festgestellt werden, dass das Prostatavo-lumen mit dem Alter zunimmt (Rhodes, 1999) (Abbildung X.3). Dabei verändert sich das Verhältnis von Epithel zu Stroma in der Prostata. Im Alter nimmt das Stroma immer mehr zu.
Die Ursache der Zunahme des Prostatavolumens mit dem Alter sind noch nicht ganz geklärt.

Die Prostata ist ein Zielorgan für Androgene. Das Testosteron-Metabolit Dihydrotestosteron (DHT) bindet sich an die Androgenrezeptoren in der Prostata. Die Metabolisierung von Tes-tosteron in DHT wird von dem Enzym 5-Alpha-Reduktase gesteuert. Da die 5-Alpha-Reduktase-Aktivität im Epithel mit dem Alter abnimmt, im Stroma jedoch permanent erhal-ten bleibt, ist die Konzentration von DHT im Stroma im Alter sehr hoch. Dies dürfte eine Schlüsselrolle bei der Volumenzunahme und der damit verbundenen Obstruktion der Prostata spielen.

X.3 Internationaler Prostata-Symptomenscore (IPSS)

Die Angaben beziehen sich auf die letzten vier Wochen Niemals Seltener als in einem von fünf Fällen Seltener als in der Hälfte al-ler Fälle Ungefähr in der Hälfte al-ler Fälle In mehr als der Hälfte al-ler Fälle Fast im-mer
Wie oft hatten Sie das Ge-fühl, dass Ihre Blase nach dem Wasserlassen nicht ganz leer war? 0 1 2 3 4 5
Wie oft mussten Sie inner-halb von 2 Stunden ein zweites Mal Wasser las-sen? 0 1 2 3 4 5
Wie oft mussten Sie beim Wasserlassen mehrmals aufhören und wieder neu beginnen? 0 1 2 3 4 5
Wie oft hatten Sie Schwie-rigkeiten, das Wasserlas-sen hinauszuzögern? 0 1 2 3 4 5
Wie oft hatten Sie einen schwachen Harnstrahl beim Wasserlassen? 0 1 2 3 4 5
Wie oft mussten Sie pres-sen oder sich anstrengen, um mit dem Wasserlassen zu beginnen? 0 1 2 3 4 5
Wie oft sind Sie im Durch-schnitt nachts aufgestan-den, um Wasser zu lassen? 0 1 2 3 4 5

Zur Ermittlung des Gesamt-IPSS werden die angekreuzten Ziffern zusammengezählt.
Testauswertung
Bitte beachten Sie:
Der Test dient nur zur groben Einschätzung Ihrer Beschwerden und ersetzt nicht die Untersu-chung und Diagnose eines Arztes. Verschlechtert sich die Punktzahl bei Wiederholung des Tests, wenden Sie sich bitte unmittelbar an Ihren Arzt.
20-35 Punkte
Ihre Beschwerden des unteren Harntrakts beeinträchtigen Sie sehr stark. Sie sind nach offi-zieller Einteilung der schweren Symptomatik zugeordnet. Bitte, sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt darüber.
8-19 Punkte
Ihre Beschwerden des unteren Harntraktes beeinträchtigen Sie schon stark. Sie sind nach offi-zieller Einteilung der mittleren Symptomatik zugeordnet. Bitte, sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt darüber.
0-7 Punkte
Ihre Beschwerden des unteren Harntraktes sind nach offizieller Einteilung der milden Sym-ptomatik zugeordnet. Bitte, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber und wiederholen Sie den Test nach 4 Wochen.

Die Diagnose der BPS beginnt mit einer Anamnese und der Erhebung des Internationalen Prostata-Symptomen Score (IPSS) (s.h. Abbildung X.3) oder einem vergleichbaren Sym-ptomscore. Des Weitern erfolgt dann eine körperliche Untersuchung mit der digito-rektalen Untersuchung. Beim Basislabor müssen sowohl Kreatinin-Werte, zur Evaluation der Nieren-funktion und bei Männern über 50 Jahre gehört auch die Bestimmung des PSA-Wertes dazu. Ansonsten erfolgt auch noch die Erfassung des Urinstatus. Zusätzlich erfolgt die Uroflow-metrie (Harnstrahlmessung) mit Restharnbestimmung sowie einer Ultraschalluntersuchung der Nieren und der Prostata. Zur Bestimmung des Prostatavolumens wird die transrektale Ult-raschall (TRUS) Untersuchung bevorzugt.

Zur Therapie der BPS kommen sowohl konservative als auch operative Verfahren zum Ein-satz. Alle Optionen sind in Abbildung 4 aufgeführt.
Bei einem IPSS unter 8 ist eine kontrolliertes, wachsames Zuwarten aus medizinischer Sicht gut vertretbar. Keine Therapie, selbstverständlich auch keine medikamentöse Therapie erfolgt ohne das eine vorherige Diagnostik vorgenommen worden ist. Jeder Patient sollte einen indi-viduellen Therapieplan erhalten.

Die Phytopharmaka spielen seit alters her eine wesentliche Rolle in der BPS-Therapie, sind jedoch nicht mehr erstattungsfähig. Unter der großen Zahl der Phytopharmaka wurde der Nachweis der Wirksamkeit in randomisierten Studien nur von Phytoesterole, Kürbiskern- und Roggenpollenextrakten erbracht.

Molekulargenetische Untersuchungen haben ergeben, dass verschieden Subtypen von Alpha-1-Rezeptoren (Alpha1A, 1B, 1C und 1D) im menschlichen Körper existieren. In der Prostata und Blase sind zahlreiche sympathische, adrenerge Nervenendigungen mit Alpharezeptoren an der glatten Muskulatur und Stroma vorhanden, die damit wesentlich den Auslasswider-stand bei der Blasenentleerung beeinflussen. Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin und Terazo-sin haben alle in randomisierten, kontrollierten Studien gegenüber Plazebo gute Effektivität bezüglich der Symptomatik gezeigt. Der maximale Harnfluss wurde nur geringfügig beein-flusst. Alphablocker zeigen einen raschen Wirkeintritt, wirken aber nicht desobstruierend. Hauptnebenwirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen und hypotone Dysregulation. Zu be-rücksichtigen ist, dass Kalziumantagonisten, Betablocker und ACE-Hemmer die kardiovasku-lären Nebenwirkungen verstärken können. Die zur Verfügung stehenden Retardformulierun-gen der Alphablocker haben die Verträglichkeit verbessert.

Die 5-Alpha-Reduktasehemmer wie Finasterid bewirken eine Reduktion der intraprostati-schen Dihydrotestosteron (DHT)-Konzentration. Hierdurch kommt es zur Abnahme des Pros-tatadrüsenvolumens. Es gibt zwei zugelassene 5-Alpha-Reduktasehemmer auf dem Deut-schen Markt: Finasterid und Dutasterid (neu). In randomisierten kontrollierten Studien wurde bei der Gabe von Finasterid gezeigt, dass innerhalb einer 4-jährigen Therapie, das Risiko ei-nes akuten Harnverhaltes mit konsekutiver operativer Sanierung von 13 auf 7 % reduziert werden konnte. Von Finasterid ist eine ausreichende Wirkung nur zu erwarten, wenn das Drü-senvolumen bei Therapiebeginn mindestens 40 ml beträgt. Neu in dieser Gruppe ist Dutaste-rid, bei dem die Volumengrenze bei 30 ml gesetzt wird. Nebenwirkungen der 5-Alpha-Reduktasehemmer sind eine Verringerung des Ejakulatvolumens, eine Abnahme der Libido, erektile Dysfunktion und die Entwicklung einer Gynäkomastie. Die Nebenwirkungen nehmen mit zunehmender Therapiedauer zu.

Auch eine Kombinationstherapie aus Alpha-Adrenozeptorantagonist und einem 5-Alpha-Reduktasehemmer ist denkbar. Bisherige plazebokontrollierte prospektive Multicenterstudien (VA-, ALFIN-, PREDICT-Studie) konnten keinen Vorteil solch einer Therapie im Vergleich zu einer Alphablocker-Monotherapie zeigen. All diese Studien hatten einen Beobachtungs-zeitraum von unter einem Jahr. Die kürzlich publizierte MTOPS-Studie (McConnel, 2002) führte eine Kombinationstherapie über mehrere Jahre durch. Der Symptomscore zeigte nach 4 Jahren einen statistisch signifikanten Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber der Alpha-blocker-Monotherapie (Doxazosin 4 bzw. 8 mg/d – jeweils individuell tritriert), der 5-Alpha-Reduktasehemmer-Monotherapie (Finasterid 5 mg/d) und der Plazebogruppe. Auch beim ma-ximalen Harnfluss zeigte sich die Kombinationstherapie nach 4 Jahren statistisch allen ande-ren Therapieoptionen überlegen. Die Kombinationstherapie senkt das Risiko eines akuten Harnverhaltes um 79 % und das eines operativen Eingriffes um 67 %. Der signifikante Vorteil einer Kombinationstherapie zeigt sich erst im Langzeitverlauf (> ein Jahr).

Bei den instrumentellen und operativen Therapieverfahren gilt die transurethrale Resektion der Prostata (TURP) als "Golden-Standard". Diese Methode hat die höchste Effektivität und die besten Langzeitergebnisse. Die offene Adenomenukleation wird bei einem Prostatavo-lumen über 80 ml angewandt. Bei einem Prostatavolumen unter 30 ml ist auch eine transu-rethrale Inzision der Prostata (TUIP) möglich. Weitere Optionen sind Laserverfahren (inter-stitielle Laserkoagulation [ILC], die transurethrale Laserkoagulation & -vaporisation [z.B. TULIP, VLAP,ELAP] und die Laserresektion [Ho:YAG-Laser]), die transurethrale Mikro-wellen-Therapie (TUMPT) und die transurethrale Nadelablation (TUNA). Stents können bei Hochrisikopatienten verwendet werden. Hyperthermie, Ballondilatation und hoch fokussierter Ultraschall (HIFU) sind zur Therapie des BPS weitgehend nicht geeignet.

Die Entstehung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) beruht auf 2 Faktoren: den testikulä-ren Androgenen und dem Alterungsprozess (Walsh 1984). Obgleich die Funktion der Andro-gene in der Ätiologie der BPH kontrovers diskutiert wird, kommt ihnen zweifelsohne zumin-dest eine begünstigende Rolle zu (Bartsch et al. 2002). So ist die Prostatahyperplasie bei Männern, die vor der Pubertät kastriert wurden, nicht zu beobachten.

Das wichtigste Androgen in der Prostata ist das Dihydrotestosteron (DHT). Beim alternden Mann bleibt der DHT-Spiegel in der Prostata weitgehend konstant, obwohl der Plasma-testosteronspiegel sinkt (Walsh 1983).

DHT entsteht durch die Reduktion von Testosteron durch das Enzym 5ά-Reduktase, das 2 I-soenzyme aufweist. Die 5α-Reduktase Typ 2 ist das vorherrschende Isoenzym im Genitalge-webe und damit auch in der Prostata. Finasterid ist ein 5α-Reduktasehemmer, der zur Behand-lung der BPH und bei der männlichen Glatzenbildung eingesetzt wird. Bei den verwendeten Dosen wirkt Finasterid hauptsächlich durch Inhibition der 5α-Reduktase Typ 2 und senkt da-durch den DHT-Spiegel im Serum um ca. 70%, in der Prostata um 85-90%. Zwar konnte die Wirkung von Finasterid bei der BPH in klinischen Studien nachgewiesen werden, jedoch könnte mit einem noch wirksameren dualen 5α-Reduktasehemmer das zirkulierende und das intraprostatische DHT noch weiter gesenkt werden, was sich auf die Behandlung der be-nignen Prostatahyperplasie und auch anderer Erkrankungen, die mit DHT in Zusammenhang stehen, günstig auswirken würde.

Es gilt als gesichert, dass der Urogenitaltrakt einer zentralen und peripheren Kontrolle durch das sympathische Nervensystem unterliegt. So findet man in den Effektorganen Prostata, Harnröhre, Blasenhals und Corpora cavernosa eine hohe Dichte an α-adrenergen Rezeptoren (Adrenozeptoren; α-AR), deren noradrenerge (NA) Stimulation für einen hohen Sympathiko-tonus verantwortlich ist. Dieser gilt neben der anatomischen, "mechanischen” BPH als dyna-mische Komponente obstruktiver und irritativer Blasenentleerungsstörungen (LUTS) im Rahmen der benignen prostatischen Obstruktion (BPO).

Während die zentralnervöse sympathische (noradrenerge) Steuerung der Erektion (z. B. sexu-alinhibierende α2-AR) im Einzelnen noch nicht hinreichend bekannt ist, besteht Konsens über die peripheren (postsynaptischen) Determinanten der erektilen Funktion. Das sympathische Nervensystem sorgt durch den Noradrenalin-Transmittereffekt einer Kontraktion von glatter Gefäßwand- und Schwellkörpermuskulatur für Detumeszenz. Stickstoffoxid (NO) erzeugt als Gegenspieler Relaxation und Dilatation peniler Arterien (Non-Adrenerg-Non-Cholinerg [NANC]), so dass der jeweilige Erektionsgrad von der relativen Aktivität beider Systeme ab-hängt (NA vs. NANC).

Der Hypothalamus wurde als "Hauptganglion” des autonomen Nervensystems bezeichnet. Die über ihn ausgelösten Effekte sind häufig Manifestation komplexer Phänomene wie Ab-wehrreaktion (Furcht, Wut, Stress) oder "appetitives” (Durst, Hunger) und sexuelles Verlan-gen.

Die Reizung des vorderen Hypothalamus verursacht parasympathische Blasenkontraktionen. Laterale Regionen vermitteln eine breite adrenerge Stimulation. Ferner wird ein cholinerges sympathisches Vasodilatatoren-System mit Ursprung im Kortex und wichtiger hypothalami-scher Schaltstationen postuliert. Im Nucleus paraventricularis und der Area praeoptica werden externe (erektogene) Stimuli und sexuelle Antwort koordiniert. Dopaminerge (D2) Agonisten wie Apomorphin SL können über absteigende neurale Verschaltung die Erektion initiieren. Die Inhibition zentraler α2-AR (z. B. Yohimbin) soll die sexuellen Funktionen begünstigen.

Es besteht eine hohe Koinzidenz zwischen dem Vorliegen einer BPH und simultaner erektiler Dysfunktion [1][2]. Die sexuelle Störung beeinflusst signifikant negativ die Lebensqualität (Quality of Life), (QoL). Spezifische Testinstrumente (ICS Questionnaire, IPSS, Quality of Life Assessment [0 - 6] u. a.) erweisen sich als nützlich, das Ausmaß der Miktionsbeschwer-den (schwer, mild) zum sexuellen Misserfolg ("unsuccessful coitus”) zu korrelieren.

α1-Blocker haben einen etablierten Stellenwert in der medikamentösen Behandlung der LUTS bei BPH. Dabei bessert sich gleichzeitig das sexuelle Defizit-Syndrom. Ob dies als direkte Wirkung der α1-Sympatholyse oder als Folge einer QoL-Verbesserung zu interpretieren sei, wird kontrovers diskutiert. Es handelt sich jedenfalls um einen Therapieansatz, der - im Ver-gleich zu chirurgischen Maßnahmen - der wichtigen QoL-"Domäne” Sexualität insofern Rechnung trägt, als dass er diese nicht negativ beeinflussen soll (Ausnahme: fakultative Eja-kulationsstörung).
Die gezielte Behandlung der erektilen Dysfunktion mit oralen α-AR-Blockern wird im Ver-gleich zu anderen Optionen (Sildenafil, Apomorphin SL) als wenig bis marginal effektiv ein-gestuft. Hier ist zur Optimierung die Erforschung weiterer subtypenspezifischer Steuerungs-mechanismen erforderlich.


Literatur